间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)是干细胞家族的重要成员,也是目前临床研究中除造血干细胞外应用最多的一类干细胞。MSC来源于发育早期的中胚层,在特定的诱导条件下可分化为脂肪、骨、软骨、内皮等多种细胞类型。目前,科学家已经成功从多种组织中分离MSC,包括骨髓、脐带、脂肪、牙髓、胎盘等。其中,胎盘来源的间充质干细胞具有细胞数量大、免疫调节能力强等优点,在自体细胞治疗及异体干细胞药物开发方面都具有独特的优势。
相比骨髓和脐带,胎盘来源的MSC研究历史更短。截至2017年8月14日,在clinicaltrials上登记的关于MSC的临床试验共744项,而胎盘来源的MSC仅占32项。因此,关于胎盘来源的MSC在临床应用中安全性的资料较少。最近,一项来自瑞典卡罗林斯卡研究所的临床研究结果表明,输注胎盘来源的MSC在临床上非常安全,打消了人们关于其安全性的疑虑。
在这项研究中,Ringden教授团队利用胎盘来源的MSC治疗异体造血干细胞移植引起的移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)及出血性膀胱炎,并在clinicaltrials上注册了4项临床试验(NCT02172924、NCT02175303、NCT02172963及NCT02174536)。在这篇论文中,他们报道了82位接受异体造血干细胞移植的病人,其中有42位病人同时输注了胎盘蜕膜来源的MSC。MSC输注的平均剂量为1.5*106/kg,平均输注2次,属于典型的MSC临床应用剂量及治疗方案。
在84次输注中,仅有3次病人出现不良反应,并且通过处理得到有效控制。第1位病人患有滤泡性淋巴瘤,共输注5次MSC;首次输注时出现发热和寒栗,可能跟患者当时感染葡萄球菌有关;之后的4次输注中并未发生不良反应。第2位病人是患有急性淋巴细胞白血病的儿童,也输注了5次MSC;第4次输注时出现头痛和呼吸困难,并通过输氧治疗得到控制。第3位病人患有镰形细胞贫血,细胞输注时出现短暂眩晕,之后消失。因此,输注胎盘来源的MSC十分安全,即使偶然发生不良反应,也可以自行消失或通过治疗得到控制。
Ringden教授团队进一步跟踪了接受MSC输注的病人,自末次输注后随访3个月以上,以了解胎盘来源的MSC治疗的长期不良反应。实验室检测指标显示,MSC治疗组和对照组病人的血红蛋白、血小板、白蛋白、胆红素等指标并无显着差异。MSC治疗组病人发生出血症状的比例为36%,略低于对照组(40%)。两组病人接受红细胞(治疗组vs对照组,9:8)或血小板(9:9)输注治疗的比例类似。白血病复发(各2例)及真菌感染(各6例)在两组病人中相同。
治疗效果方面,胎盘来源的MSC明显提高GVHD及出血性膀胱炎病人的存活率。接受MSC治疗的GVHD病人1年存活率为67%,显着高于该医院其他GVHD治疗方案的平均水平,而经过MSC治疗的出血性膀胱炎患者的1年存活率更是高达90%。考虑到样本量小及安慰剂效应,需要通过随机双盲多中心对照临床试验证实胎盘来源的MSC治疗GVHD及出血性膀胱炎的疗效。