由肥胖导致的慢性组织炎症是胰岛素抵抗性和2型糖尿病产生的一种根本原因。但是这种发生的机制在此之前一直是未知的。

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校和中国医学科学院/北京协和医学院的研究人员鉴定出外泌体（exosome）是其中缺失的一环。相关研究结果于2017年9月21日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Adipose Tissue Macrophage-Derived Exosomal miRNAs Can Modulate In Vivo and In Vitro Insulin Sensitivity”。

论文通信作者、加州大学圣地亚哥分校医学院内分泌新陈代谢内科医学教授Jerrold Olefsky博士说，“当外泌体在组织之间迁移时，它们诱导的反应可能是导致糖尿病中的代谢错乱的细胞间通信的一种根本原因。通过对细胞进行荧光标记，我们能够观察到外泌体和它们携带的微RNA（microRNA, miRNA）从脂肪组织经过血液，渗透到肌肉组织和肝组织中。”

在慢性炎症期间，发炎的主要组织是脂肪组织。在肥胖中，40%的脂肪组织是由巨噬细胞（一类促进组织炎症的特定免疫细胞）组成的。巨噬细胞接着产生和分泌外泌体。

当外泌体进入其他的组织中，它们利用携带的miRNA诱导受者细胞作出反应。这些巨噬细胞分泌的miRNA会寻找信使RNA（mRNA）。当miRNA发现靶mRNA时，它结合到这种靶mRNA上，使之失活。这种靶mRNA编码的蛋白不再产生。因此，miRNA是一种抑制关键蛋白产生的方法。

Olefsky团队获取在肥胖小鼠的脂肪组织中发现的巨噬细胞，并且收集它们分泌的外泌体。苗条的健康小鼠接受这些“肥胖的”外泌体的处理。他们发现尽管这些之前正常的小鼠并不会体重超重，但是它们也开始表现出肥胖诱导的胰岛素抵抗性。

当逆转这种过程时，Olefsky团队发现当利用来自苗条小鼠的外泌体处理肥胖小鼠时，他们能够恢复这些肥胖小鼠的胰岛素敏感性。这些肥胖小鼠保持体重超重，但是在代谢上是健康的。

类似地，在体外研究期间，当利用“肥胖的”外泌体处理人肝细胞和脂肪细胞时，这些细胞产生胰岛素抵抗性。相反地，当它们接受“苗条的”巨噬细胞外泌体处理时，它们对胰岛素高度敏感。

Olefsky说，“这是糖尿病产生的一种关键机制。这是比较重要的，这是因为它将这种疾病的病理生理学特征归结于发炎的脂肪组织中的制造这些外泌体的巨噬细胞。如果我们能够找出这些外泌体中的哪些miRNA导致糖尿病的表型，那么我们就能够发现药物靶标。”

Olefsky估计外泌体中很可能存在几百种miRNA，但是仅20～30种是至关重要的。确定靶向哪些miRNA将需要开展更多的研究，但是Olefsky团队已发现一种可能的可疑分子：微RNA-155（miRNA-155），miRNA-155抑制一种众所周知的蛋白PPARγ。这些研究人员注意到存在现有的临床有效的抗糖尿病药物，它们靶向这种蛋白，但是它们产生的副作用在临床实践中被认为是不可接受的。

Olefsky说，“尽管如此，我们希望发现的这些miRNA将会导致人们发现新的药物可靶向的靶标，从而促进人们开发新的胰岛素敏感性的疗法。我们能够从血液（被称作液体活检）中获得外泌体，并且对它们含有的所有miRNA进行测序。”

通过对外泌体中的miRNA进行测序，这些研究人员能够获得可能成为这种疾病的生物标志物的遗传特征，这类似于液体活检如何被用来发现将在癌症治疗中有效果的药物。Olfesky希望糖尿病的生物标志物有朝一日将被用来确定一个人是否在来年或永远不会有较高的糖尿病风险。生物标志物可能也会预测哪些患者对特定的疗法作出反应。

Olefsky说，“如果我们对你的外泌体进行测序，那么我们就会获得你的遗传特征来确定你的肝细胞、脂肪细胞、巨噬细胞和β细胞的代谢状态。我们甚至在无需开展组织活检的情形下，能够告诉你的肝脏发生了什么。”

尽管Olefsky团队着重关注来自脂肪组织的外泌体，但是肝细胞和其他的细胞也会产生外泌体。Olefsky对研究这些外泌体来确定它们是否也迁移到其他的组织中和导致代谢行为感兴趣。

Olefsky说，“这可能超出胰岛素抵抗性的范围。外泌体可能会导致其他的肥胖并发症，而且这些并发症可能与代谢不相关联。”

参考资料：

Wei Ying, Matthew Riopel, Gautam Bandyopadhyay et al. Adipose Tissue Macrophage-Derived Exosomal miRNAs Can Modulate In Vivo and In Vitro Insulin Sensitivity. Cell, Published online: September 21, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.08.035